何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚和乌尔苏拉·伊瓜兰是表兄妹，这两个交好的世家中有着近亲结婚生出鬛蜥的可怕预言和先例。但十九岁的何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚还是凭着一腔少年热血娶了乌尔苏拉。结婚后，何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚因斗鸡事件杀死了普鲁邓希奥·阿基拉尔，为避开良心的谴责他们带领追随者们一起远离故土。何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚怀着对梦境中蜃景镜城的热情，带领大家建立起新的村庄马孔多。乌尔苏拉为何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚生下了三个健康的孩子：长子何塞·阿尔卡蒂奥，次子是后来的上校奥雷里亚诺·布恩迪亚，排行第三的是阿玛兰妲。另外有一个别人托付给他俩照顾的孤儿丽贝卡（比阿玛兰妲稍年长），丽贝卡有吃土症和失眠症。（初代和二代）富有智慧的吉普赛人梅尔基亚德斯治愈了失眠症，教给初代何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚知识，留下神秘羊皮卷和居住过的房间，不久死去。
长子何塞·阿尔卡蒂奥与精通纸牌占卜的妓女庇拉尔·特尔内拉偷情后独自一人随吉普赛人离开马孔多去周游世界，庇拉尔为他生下了儿子何塞·阿尔卡蒂奥，为避免混淆大家都叫他阿尔卡蒂奥。次子奥雷里亚诺·布恩迪亚和庇拉尔·特尔内拉一夜风流，诞下了奥雷里亚诺·何塞。后来奥雷里亚诺·布恩迪亚如愿娶了年纪足以做他女儿的蕾梅黛斯·摩斯科特，可惜蕾梅黛斯误死于阿玛兰妲与丽贝卡对意大利人皮埃特罗·克雷斯皮的争风吃醋中，一对双胞胎也胎死腹中。这时离家多年的何塞·阿尔卡蒂奥突然回来，丽贝卡对这个久违的大哥一见钟情，兄妹两人因此被乌尔苏拉赶出家门并开始同居生活。失去丽贝卡后，皮埃特罗·克雷斯皮对阿玛兰妲日久生情，然而阿玛兰妲残忍地拒绝了他的求婚，他因此日渐憔悴最终割腕自杀。阿玛兰妲悔恨地烫伤自己的双手，并缠上黑纱——至死也没有摘下过。（二代和三代）
战争开始，布恩迪亚家族的青年男子先后以自由派的身份参加了战争。不知身世并痛恨家中无人关心他的私生子阿尔卡蒂奥向他的生母妓女庇拉尔·特尔内拉求欢，知道真相的庇拉尔·特尔内拉花去半生积蓄让桑塔索菲亚·德拉·彼达去给予阿尔卡蒂奥他想要的欢爱。桑塔索菲亚很快便和阿尔卡蒂奥开始了同居生活，并为后者生下美人儿蕾梅黛斯·布恩迪亚，和双胞胎何塞·阿尔卡蒂奥第二和奥雷里亚诺第二。然而未等到双胞胎出生，身为自由派的阿尔卡蒂奥就已被攻进马孔多的政府军处死。那之后即将被行刑的奥雷里亚诺·布恩迪亚上校，则被大哥何塞·阿尔卡蒂奥从枪口下救下。（三代四代和二代）
不久，大哥何塞·阿尔卡蒂奥在家中死于非命，丽贝卡开始了活死人的生活。奥雷里亚诺·布恩迪亚上校的朋友兼心腹赫里内勒多·马尔克斯对阿玛兰妲一往情深，但阿玛兰妲依旧克制自己保持无情。而后父亲何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚死去，花雨在镇上落了一整夜。（二代和初代）
上校的私生子奥雷里亚诺·何塞一直由阿玛兰妲抚养，在阿玛兰妲拒绝赫里内勒多的那段日子里他开始对阿玛兰妲想入非非，逐渐放纵自我的阿玛兰妲被乌尔苏拉点醒，停止了与侄子之间这场荒谬的嬉戏。亲生母亲庇拉尔通过纸牌占卜看到了奥雷里亚诺·何塞的未来，求他留下陪等待他的少女卡梅莉塔·蒙铁尔——那样他将会拥有幸福的一生，但奥雷里亚诺·何塞没能理解这一安排的深意，选择晚些再回来，不料在剧院被保守派枪杀。一个多月后，他的父亲奥雷里亚诺·布恩迪亚上校凯旋，重新占领马孔多。上校开始质疑战争的意义，恍然发现自己只是为了自尊而战。为了重获自由，他决定和好友赫里内勒多一起结束战争。（二代和三代）
阿尔卡蒂奥的长女，美人蕾梅黛斯长大后出落得惊为天人，引得无数男子为她献出生命，然而她却对这一切不以为意，心智宛如孩童；最终连身体带灵魂升天。她的两个双胞胎弟弟，年幼时因过于沉迷互换身份的游戏误用了对方的名字，直至死后被抬棺的醉汉弄错才阴差阳错换了回来。起初，何塞·阿尔卡蒂奥第二沉迷于当神甫，奥雷里亚诺第二则跟着梅尔基亚德斯学习古老的智慧；直到他们遇到了佩特拉·科特斯，两兄弟轮换着睡同一个女人——而知道真相的只有奥雷里亚诺第二一人。后来三人同时患花柳病，佩特拉断绝了同何塞·阿尔卡蒂奥第二的来往，奥雷里亚诺第二则求得了她的原谅并继续和她在一起。后来奥雷里亚诺第二历尽艰辛娶到了美丽而古板的妻子费尔南达·德尔·卡皮奥，生下头生子何塞·阿尔卡蒂奥，女儿雷纳塔·蕾梅黛斯（除了费尔南达，大家都以蕾梅黛斯的昵称叫她梅梅）和阿玛兰妲·乌尔苏拉。奥雷里亚诺第二对妻子和情人一般亲热，三人间相安无事。然而，费尔南达所带来的一系列繁琐的生活仪式和宗教信仰却将家里搞得乌烟瘴气，布恩迪亚家族的其他人人都不喜欢她。（四代和五代）
政府为奥雷里亚诺·布恩迪亚上校举行纪念签订和约的特典时，上校打仗时生下的17个名叫奥雷里亚诺的儿子同聚马孔多，神甫用圣灰在他们额上画了十字，后来那十字灰烬再没法消除，以致于在后来上校决心反抗政府暴行的一个星期之内，除去消失在雨林中的长子奥雷里亚诺·阿玛多，16个奥雷里亚诺全被凶手们瞄准额间十字一一猎杀。一心想要发动战争的上校甚至无法招募到一个士兵。（二代和三代）
高祖母乌尔苏拉日渐老去，失去视力，在黑暗中思考过去百余年的人生。她发现奥雷里亚诺·布恩迪亚只是缺乏爱的能力，阿玛兰妲只是无法战胜胆怯。只有丽贝卡具有她所期望的勇敢品质。
五代长子何塞·阿尔卡蒂奥被送去神学院，妹妹梅梅则被送去学古钢琴。二代的阿玛兰妲借白天织寿衣，晚上拆掉的重复劳动持守孤独，并给梅梅写信和寄去礼物，借以缓解对当年毒死二嫂蕾梅黛斯的愧疚；丽贝卡则独居闭门不出，生死不明；奥雷里亚诺·布恩迪亚上校依旧沉迷于铸造小金鱼，每天做两条，凑够二十五条后熔化重做。存在感极低的双胞胎何塞·阿尔卡蒂第二当上了香蕉厂的监工，一有空就到作坊里拜访上校。
没过多久奥雷里亚诺·布恩迪亚上校和阿玛兰妲相继死去。乌尔苏拉一病不起，开始陷入谵妄状态。梅梅与一个身边总是伴随有黄色蝴蝶的青年工匠马乌里肖·巴比伦的恋情被费尔南达撞破，并被费尔南达无情拆散。然而在被关禁闭的两个多月里，梅梅一直偷偷和巴比伦在浴室中幽会。费尔南达察觉后，不动声色地污蔑并谋杀了巴比伦，将女儿梅梅送往了自己遥远故乡的修道院，并向儿子何塞·阿尔卡蒂奥谎称妹妹梅梅已经病死。梅梅余生一言不发，在对爱人的无尽思念中衰老而死；诞下的小奥雷里亚诺在一年后被送回布恩迪亚家族。（四代五代和六代）
何塞·阿尔卡蒂奥第二领导了香蕉厂工人罢工抗议，结果遭遇了无情的大屠杀，三千多人死于非命。何塞·阿尔卡蒂奥第二从装满尸体的车厢中逃脱，成了事件的唯一幸存者，却无人相信他所见的事实。为躲避追杀他躲进梅尔基亚德斯的房间研究其留下的羊皮卷，也传授小奥雷里亚诺知识，只是他不再踏出房门一步；靠偶尔清醒的曾祖母乌尔苏拉和母亲桑塔索菲亚的照顾度过余生，并最终与患病的双胞胎兄弟奥雷里亚诺第二在同一刻死去。
宛如创世纪时期般的大洪水洗劫了马孔多——雨下了四年十一个月零两天。赫里内勒多没能活过雨季；整个雨季奥雷里亚诺第二都待在争吵不止的妻子费尔南达身边，带着小女儿阿玛兰妲·乌尔苏拉和外孙小奥雷里亚诺读百科全书；而他那可敬的情人佩特拉·特尔内拉却在这场灾难中顽强独撑，直到雨停后奥雷里亚诺第二才回到情人身边。
老老老外祖母乌尔苏拉萎缩成婴孩大小，在内心的祈祷与忠告中死去。丽贝卡死于同年年底。奥雷里亚诺第二与情人艰苦存钱养活妻子，并送小女儿前去布鲁塞尔求学。两个多月后奥雷里亚诺第二再无法忍受病痛的煎熬回到妻子身边，履行他要死于妻子怀抱中的承诺，与此同时，正在和小奥雷里亚诺交谈的何塞·阿尔卡蒂奥第二一头栽倒在羊皮卷上不再起来。（初代、二代、四代死绝）
双胞胎兄弟死后不久，母亲桑塔索菲亚离家，从此下落不明。费尔南达全靠情敌佩特拉暗中接济和外孙奥雷里亚诺照顾，不久便无疾而终。四个月后，她那前往罗马神学院学习的长子何塞·阿尔卡蒂奥赶回家将她下葬。事实上，何塞·阿尔卡蒂奥一早就抛开了神学，忍受着哮喘在罗马的一间合租小屋穷困度日，魔怔般地思念着童年时因寂寞而将他当作成年男子般爱抚的曾姑妈阿玛兰妲。葬礼结束后，家中剩下他和外甥奥雷里亚诺。他招来一群孩子在家里狂欢，尤其是在发现了父亲奥雷里亚诺第二竭力寻找无果的那笔财富后更为放纵，直到某天幡然醒悟再无法忍受空虚，将所有孩子赶出家中，重新审视与奥雷里亚诺的关系。这时他祖父辈的17个奥雷里亚诺中那个失踪多年、最为年长的奥雷里亚诺·阿玛多找上门来寻求庇护，却被不明真相的他和奥雷里亚诺赶走，在街上被追杀他多年的两个警察击毙。（三代死绝）
九月的一天上午，正准备远洋张罗一家生计的何塞·阿尔卡蒂奥被当初赶出去的孩子中最亲近的四个溺死并夺走剩余的财富，至死仍思念着曾姑妈阿玛兰妲。十二月，小妹妹阿玛兰妲·乌尔苏拉带着大她十五岁的丈夫加斯通回家。奥雷里亚诺陷入对这位小姨妈的疯狂迷恋中却无法得到回应，终日流连与朋友的高谈阔论和妓女尼格罗曼妲的床榻间，直到遇到高祖母，老鸨庇拉尔·特拉内尔——但其实他并不知道和她之间的血缘关系。在庇拉尔的鼓动下，他回到家中，在加斯通隔壁的房间里彻底占有了他心心念念的阿玛兰妲·乌尔苏拉的身心。（五代和六代）
加斯通为了创业离开马孔多，在准备回来之际收到了妻子亲手写下的出轨信件，从此不再回来。阿玛兰妲·乌尔苏拉不久怀孕，奥雷里亚诺开始为自己的身世感到恐慌——尽管他们尚未想起乌尔苏拉关于近亲结婚的可怕警告；他们依然由衷相爱直至生命尽头：阿玛兰妲·乌尔苏拉生下带有猪尾巴的男婴奥雷里亚诺，随后失血过多而死。奥雷里亚诺失魂落魄地在街上游荡寻觅，最终在受到情人尼格罗曼妲的安抚后回到家中。他震惊地发现带有猪尾巴的七代奥雷里亚诺正被蚂蚁洪流拖回巢中，瞬间彻悟了羊皮卷上的密码，明白羊皮卷所载是布恩迪亚家族这一百年来发生的一切，破译了自己的身世。正打算看完最后一行时，他明白自己绝不会再走出房间了，因为羊皮卷上记录马孔多将在羊皮卷被奥雷里亚诺·巴比伦全部译出之时被飓风抹去，从世人记忆中根除，注定经受百年孤独的家族不会有第二次机会在大地上重现。（五代、七代、六代死绝）
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